约翰·里瑟和他的朋友根、哈罗德·芬奇正被人全城追杀中，凶手是一个名叫“撒马利亚人(Samaritan)”的神秘组织。“撒马利亚人”是一个新型的人工智能系统，有人想让撒马利亚人替代芬奇制造的“机器(The Machine)”。
芬奇和里瑟护送着装有“机器”内存芯片的工具箱返回他们的地下老巢。警察莱纳尔·弗斯科护送的两名黑帮大佬在护送途中被人射杀，联调局和内务部的人一起对弗斯科进行调查。
根在逃亡的途中前往一位以前雇主的工厂寻求他的帮助，根拜托他帮自己伪造一个新身份逃避撒马利亚人的追捕，但雇主接受了“撒马利亚人”的好处出卖了根，紧急关头里瑟及时出现救了根。
里瑟在电话中告诉弗斯科向警方承认是他射杀了黑帮大佬，虽然无法理解，但弗斯科还是按照里瑟的话做了。果然联调局立马撤销了对弗斯科的怀疑，认为弗斯科是正当防卫，并归还了弗斯科的配枪。
在根和里瑟的帮助下，芬奇尝试解压“机器”。
疑犯追踪第五季第2集剧情介绍芬奇成功唤醒了“机器”，然而由于承载机器的设备太过于简陋，机器一直出现各式各样的故障。
疑犯追踪第五季剧照
里瑟与芬奇给机器偷回来了一组全新的GPU，“机器”终于运转起来了，并且相比以前开放了自身系统——可以搜索任何事任何人!“机器”重新开始工作，里瑟和弗斯科根据“机器”的分析提示，前往制止可能发生的犯罪事件。可是里瑟和弗斯科分别跟踪的“嫌犯”目标却并没有真正要犯罪的样子，与此同时，“机器”将芬奇和根认为是威胁目标并将他们关在了工作的车厢里。
芬奇意识到，“机器”虽然成功苏醒，但是它却没有了时间概念。那些过去存在危险行为的人，都被它列入到威胁目标的名单里。
“机器”不仅困住芬奇和根，还派出杀手去追杀里瑟。最终在芬奇的努力下，“机器”成功回忆起芬奇他们的身份。
疑犯追踪第五季第3集剧情介绍“机器”给出了新的“号码”——亚历克斯·邓肯，为一家国际咨询公司工作的电脑硕士。
芬奇为里瑟伪造了身份帮助里瑟进入邓肯公司进行调查，里瑟发现邓肯在下班后，潜入上司的办公室偷取文件。就在里瑟打算继续跟踪邓肯时，邓肯却被CIA带走，CIA行动的领队居然还是里瑟的老上司——比尔。
另一方面，根被“机器”派去运输公司执行任务，根调查出“撒马利亚人”正在大规模安插自己的恶意软件。里瑟从比尔手上救出了邓肯，邓肯向里瑟坦白，他并非是间谍也没有偷国家机密，他只是在找有关自己哥哥保罗的信息。
5年前保罗因叛国罪被CIA调查，而恰巧的是里瑟和同伴被比尔派去杀了保罗。邓肯调查到保罗曾接到命令去运送一批武器，而这批武器是被国家禁止提供给外国盟友的，因此邓肯的调查可能已经触及到某些人的利益。
里瑟和邓肯被CIA抓住，押送的途中里瑟编了个故事告诉邓肯他的哥哥是位英雄，在一次空袭中遇难，比尔也识趣的配合了里瑟。
最后里瑟带着邓肯成功逃了出来，而比尔也没有强行抓捕里瑟，他知道里瑟有着自己的使命，决定继续让他用自己的方式打击犯罪。
疑犯追踪第五季第4集剧情介绍萨姆恩·肖被“撒马利亚人”组织抓住，并被他们在耳后植入芯片，借此来控制肖。
“撒马利亚人”通过对肖进行虚拟现实模拟实验来追寻肖的同伙及“机器”的下落，在一次模拟实验中，肖成功逃了出去。肖假装抢劫一家超市，借此让“机器”追踪到她并给她的同伴发送信号。
“机器”能截获的信息“撒马利亚人”同样能够截获，一伙杀手前往超市抓捕肖，紧急关头，根及时赶到救了她。由于担心“撒马利亚人”在追踪肖，里瑟他们并没有带肖回到“机器”那里。帮肖取出被植入的芯片后，芬奇解析了芯片发现只是安慰剂，同时肖的行为也有些异常。
里瑟对根说出了自己对肖的怀疑，他怀疑肖已经被“撒马利亚人”策反，不料他们的谈话被肖监听，气愤的肖当面暴露行踪与“撒马利亚人”开战。肖的举动成功引出了头目格里亚，她们将格里亚囚禁起来，并在他身上找到了毁灭装置。
肖突然再次意识不清起来，她杀了约翰并告诉里瑟所谓的毁灭装置其实是木马病毒，担心芬奇他们有危险，肖带着里瑟前往芬奇和“机器”处。途中肖再次神志异常起来并枪杀了里瑟，根赶到后肖为了不继续伤害同伴选择了自杀。
疑犯追踪第五季第5集剧情介绍里瑟正在实时犯罪中心观察着新“号码”——伊森•加文，加文是一名寻枪系统的声音分析师，主要工作是在出警前从各种噪音里剔除误报。
在结束了12个小时的夜班之后，加文对女友撒谎取消了约会…芬奇将一个与“撒马利亚人”类似核心代码负责到了“机器”上，并在一系列控制模拟下让他们互相接触，让“机器”的代码在“撒马利亚人”的代码里寻找弱点。
加文下班后闯入一个名叫克鲁帕的女大学生宿舍，并朝壁炉开了3枪，原来三天前的凌晨两点，寻枪系统的麦克风在克鲁帕住的这座楼里接受到三声响声，程序说那只是爆竹声，但加文坚信那是枪声，他告诉里瑟他怀疑克鲁帕已经遇害。
一切证据都暗示着食品公司的老板卡里克买凶杀人，但芬奇分析出其实这一切都是“撒马利亚人”设计出来的诱饵，目的就是引出并抓住他们。
“机器”与“撒马利亚人”的模拟已经运行了超过一百亿次，“机器”一次都没有赢…
疑犯追踪第五季第6集剧情介绍在“撒马利亚人”组织对肖进行7000多次的模拟后，肖依旧凭借着她惊人的意志力让他们没有半点收获，组织首脑觉得换个方式对肖进行模拟，让她亲眼目睹“撒马利亚人”是如何打击罪犯的，借此希望能够拉拢肖。
新“号码”指向了一对新人，新娘是亿万赛马帝国的继承人，而新郎只是一名普普通通的律师。因此芬奇认为很可能是某些家庭成员不希望这场婚礼的举行，芬奇和里瑟假扮身份混进的婚礼现场进行调查，最后根也赶过来帮忙。
里瑟他们在婚礼现场发现了可疑人员，根和里瑟制服了他们，但是里瑟从杀手身上的照片发现杀手的目标并不是婚礼的新人，而是新娘家的家族摄像师——玛姬。
由于玛姬在一次拍照中不小心拍下了新娘妹妹简娜给赛马喂禁药的照片而被简娜派人追杀，虽然玛姬已经答应删除照片，但简娜依然不愿留活口。
弗斯科独自调查着人口失踪案件，最后从一次电话录音中找到了线索，前往一座废弃的地下管道，发现了那些失踪人员。而正在此时，管道发生了爆炸…
疑犯追踪第五季第7集剧情介绍弗斯科在爆炸中幸存下来，里瑟一伙前去医院探望他。根一直在试图寻找肖的消息，她请求“机器”给她提供帮助，“机器”却没有直接给她提供信息，而是指引根前往一家广播公司。
该广播公司有一档名为《神秘传送》的节目，主持人麦克思专门与来电的观众分享他们遇见的那些超出人们理解范围的奇事。在“机器”的帮助下，根伪装身份在广播公司给麦克思做搭档。
根接到一位名叫沃伦的听众的来电，他点名要与麦克思通话，沃伦声称这世上存在思想控制波，人们正被这种声波控制着。根向麦克思打听沃伦，麦克思告诉根他发现声波中存在这某些特定的有规律的杂音，就像在传递某种信息一样，他让沃伦帮他调查。
沃伦再次来电，称他正被控制着，一股莫名的力量正要他自杀。根让里瑟去沃伦家中调查，里瑟赶到沃伦家，发现他已经死亡，但根那边与沃伦的通话却依然进行着!
根意识到声波中的代码可能是“撒马利亚人”给组织特工发送指令的方式，而麦克思和沃伦打算公开他们的这一发现从而导致被灭口。根用同样的方式给肖发送了消息，而肖因为无数次的模拟已经渐渐分不清虚拟与现实了。
疑犯追踪第五季第8集剧情介绍里瑟跟踪着“号码”孔——一名国际商人，他本应该坐飞机到伦敦，却在中途因身体不适来到了急诊室，医生诊断孔得了流感并给他注射抗病毒剂治疗他的病情。
弗斯科前往安全屋找卡尔寻求调查线索。孔在注射抗病毒剂后，死在了急诊室，医生们采取了紧急隔离措施，芬奇也赶来帮忙。
孔的血检结果显示他来急诊室前就已经感染了禽流感，在医生给他注射活性人流感病毒后两种病毒融合产生了一种高致命高传染性的新病毒!根通过调查发现给孔注射的那批抗病毒剂在运输的途中被更改线路运送到了一间实验室，显然是有人制造了这起疫情。
根让“机器”分析了孔的血样，在运行了五万亿次后才模拟出杀死孔的那种病毒的染色体，而能拥有同样计算能力的只有一位——“撒马利亚人”。
最后“机器”分析出了治疗疫情的抗体药剂阻止了病毒的蔓延，但疫情过后，疾病控制及预防中心建议所有人接受体检以便政府确定谁需要注射疫苗，然而这一切都是“撒马利亚人”为了采集人们DNA的行为，一场阴谋似乎正在酝酿着…
疑犯追踪第五季第9集剧情介绍特里•伊斯顿正在一家处理上亿资金账户的投资公司的门前图谋不轨，芬奇分析这家公司肯定有价值不菲的绝密信息，特里就是来偷这些信息的。
里瑟跟随特里发现他手里竟然拿着炸弹，里瑟阻止了特里并将他带回警局调查。特里似乎非常害怕但他不敢开口透露任何消息，芬奇从特里的手机里恢复出他妻子被绑架的照片。原来是有人用妻子的性命威胁特里，但特里也不知道那人是谁，只能称呼他为“声音”。
芬奇认出“声音”就是他们之前遇到的一个罪犯，为了抓到他芬奇决定去寻求以利亚的帮助。弗斯科抓到了一名叫阿米尔的杀人犯，警局也逮捕了一群名叫“圣堂武士”的混混帮派。
里瑟调查处阿米尔曾为“声音”效力过，并且试图找出“声音”的真身，而“声音”为了除掉阿米尔派出“圣堂武士”进警局除掉阿米尔。最终“声音”的真实身份被揭露——特里•伊斯顿，最后以利亚帮助芬奇除掉了特里。
疑犯追踪第五季第10集剧情介绍芬奇前往和女友第一次约会的咖啡店回忆往日的时光，不料他的这一举动却暴露了他，里瑟接到“机器”的报警和根一起前去保护芬奇。
回到安全屋后，“撒马利亚人”的杀手紧随而来，以利亚依靠以往的人脉将芬奇送往安全地并随行保护他。可是“撒马利亚人”仍然找到了他们，在护送芬奇的途中以利亚中枪身亡，芬奇被带走。在芬奇被“撒马利亚人”转移的途中，根与肖及时赶到救下了芬奇，在肖的掩护下根带走芬奇驾车离开。
逃亡路上，根和芬奇依旧不断被追杀，根劝芬奇不能再像现在这样一味的防守了，是时候用“机器”开展反击了，但芬奇仍然犹豫不决。
在一次被伏击中根中枪了并且他们的车被警察拦下，芬奇被带往市中心的警察局，根被送往了医院。
在警察局的芬奇回想到身边的好友一个个的倒下，他终于决定放弃自己那一直谨守的规则，他决心向“撒马利亚人”开战!“机器”解放了全警察局的囚犯帮助芬奇趁机越狱，与此同时，根牺牲的噩耗传来…
疑犯追踪第五季第11集剧情介绍芬奇独自一人前往根的家乡得州，似乎是打算前往她的出生地悼念她，“机器”一直陪伴着他。
里瑟和肖正打算去寻找芬奇，却接到新的“号码”——美国总统!总统即将出席一个高级别的筹资晚会，里瑟和肖混进了晚会现场对总统实施保护。
里瑟及时发现了定时爆炸装置解除了危机，可是晚上现场的电视剧机屏幕上却出现了警告语，在抓住了一名假扮的服务生后，肖对其一番审问候假装放走他并顺藤摸瓜的找到了恐怖分子的老巢，原来是参议员的妻子为了反对政府对公民的监控行为，而决定为自由而战。
肖在“机器”的帮助下成功脱困，弗斯科发现恐怖分子计划用无人机袭击总统的座驾，最后肖成功延缓了总统上车的时间避免了这次危机。但肖、里瑟、弗斯科都被特勤组逮捕，这时候三位以前的“号码”分别出现救出了他们三人。
芬奇前往根家乡的途中来到了一所军事基地，盗取了里面封存的电脑病毒——冰封9，这时芬奇他们唯一能击溃“撒马利亚人”的机会…
疑犯追踪第五季第12集剧情介绍“机器”知道芬奇一直在犹豫是否要释放冰封9病毒，因为芬奇深知冰封9可以消灭“撒马利亚人”但同时“机器”也将一同消亡。
“机器”给芬奇放映着里瑟、肖、弗斯科这些芬奇身边伙伴以前的模拟，给他看一个没有“机器”的世界借此帮他做决定，但最终还是得芬奇自己拿主意。
在“机器”的帮助下，芬奇进入了国家安全局，他将在里面的机房释放冰封9。由于国安局里设置了静电屏蔽场，“机器”只能暂时切断与芬奇的联系，它给里瑟和肖发送信息让他们前来帮助芬奇。
就在芬奇即将输入最后的语音密码释放冰封9时，“撒马利亚人”的特工找到了他并控制了他，头目格里亚将自己和芬奇困在密封的房间，在得知只有他一人知道语音密码后，格里亚下令抽空房间的空气打算与芬奇同归于尽。
紧急关头里瑟和肖接通了连接外界的路由器，“机器”重新激活救出了芬奇。最终，芬奇说了出语音密码释放了病毒。
疑犯追踪第五季第13集剧情介绍(大结局)纽约地铁上，几个小混混无端挑衅一个衣着褴褛的流浪汉，却不想被他狠狠收拾了一顿，众人全部被带回警局。
警官卡特(塔拉吉·P·汉森 Taraji P. Henson 饰)对这个神秘的流浪汉充满兴趣，正当调查处一丝线索，不想流浪汉竟然被人保释。
原来流浪汉是一个曾经接受过中央情报局特殊训练的特工里瑟(詹姆斯·卡维泽 James Caviezel 饰)，而保释他的则是拥有无限的财富的富翁芬奇(迈克尔·爱默生 Michael Emerson 饰)。
芬奇曾为政府研发了一种可识别罪犯犯罪意识的程序，却被政府认为大材小用而关闭了一部分程序。而现在芬奇希望借助里瑟的能力和这一套程序进行“法外执法”，维持正义、制止犯罪。
